Родриго Санторо родился 22 августа 1975 года в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Актёр живет в Рио и не торопится переезжать в Лос-Анджелес. Родриго учился на факультете журналистики в Папском католическом университете. Позже его заинтересовал кинематограф, и Родриго перевёлся в актёрскую школу при «сериальном» канале Rede Globo. Санторо стал успешно сниматься в бразильских телесериалах.

Первую роль в большом кинематографе Родриго получил в 2001 году в фильме «Семиглавый зверь» в роли молодого человека из хорошей семьи, но пристрастие к наркотикам довело его до психиатрической клиники.

Родриго стали приглашать на другие интересные роли. В фильме «Карандиру» (тюрьма в Латинской Америке) Санторо сыграл транссексуала-проститутку по прозвищу «Леди Ди» в кровавой истории подавления тюремного бунта, основанной на реальной трагедии.

Фильм Abril Despedaçado, также с его участием, номинировался в категории «Лучший иностранный фильм» на «Золотой Глобус» в 2002 году.

В 2003 году Родриго Санторо получил эпизодическую роль в фильме «Ангелы Чарли: Только вперёд». Так началась его карьера в Голливуде. За «Ангелами» последовала комедия 2003 года «Реальная любовь». Родриго Санторо снимался в рекламных роликах вместе с Жизель Бундхен и в знаменитом трёхминутном рекламном ролике духов Chanel No. 5 The Film с Николь Кидман. На сегодня самая знаменитая роль актера — Ксеркс в фильме "300 Спартанцев".

Джейн берет ружье /Jane Got a Gun/ (2014)

Пеле /Pele/ (2014)

Рио 2 /Rio 2/ (2014)

300 спартанцев: Расцвет империи /300: Rise of an Empire/ (2014)

Рио, я люблю тебя /Rio, eu te amo/ (2014)

Рио 2096: Любовь и ярость /Uma História de Amor e Fúria/ (2013)

Возвращение героя /The Last Stand/ (2013)

Чего ждать, когда ждешь ребенка /What to Expect When You're Expecting/ (2012)

Короли и мыши /Reis e Ratos/ (2012)

Моя страна /Meu País/ (2011)

Элено /Heleno/ (2011)

Там обитают драконы /There Be Dragons/ (2011)

Рио /Rio/ (2011)

Школа выживания выпускников /Post Grad/ (2009)

Я люблю тебя, Филлип Моррис /I Love You Phillip Morris/ (2008)

Че: Часть вторая /Che: Part Two/ (2008)

Че: Часть первая. Аргентинец /Che: Part One/ (2008)

Арестантская /Leonera/ (2008)

Расстроенные /Os Desafinados/ (2008)

Красный пояс /Redbelt/ (2007)

Не по воле случая /Não Por Acaso/ (2007)

300 спартанцев /300/ (2007)

Хозяйка судьбы /A Dona da História/ (2004)

Остаться в живых /Lost/ (сериал, 2004 – 2010)

Реальная любовь /Love Actually/ (2003)

Ангелы Чарли 2: Только вперед /Charlie's Angels: Full Throttle/ (2003)

Карандиру /Carandiru/ (2003)

Последнее солнце /Abril Despedaçado/ (2001)

Семиглавый зверь /Bicho de Sete Cabeças/ (2001)